После аварии, едва не стоившей жизни Натали Мэннинг и Уиллу Хэлстеду, в медицинском центре нарастает тревога. Натали приходит в себя, но последствия травмы меняют её отношения с Уиллом и работу. Уилл пытается вернуть доверие коллег и разобраться с последствиями своих решений. Коннор Роудс берётся за рискованные операции, а Эйва Беккер всё заметнее влияет на его жизнь. Этан Чой и Эйприл Секстон принимают пациентов, чьи истории требуют выдержки. Дэниэл Чарльз помогает команде справляться с новыми конфликтами.

Натали Мэннинг восстанавливается после травмы и возвращается к работе.
Уилл Хэлстед борется за доверие коллег и место в больнице.
Коннор Роудс и Эйва Беккер сближаются на фоне сложных операций.
Этан Чой и Эйприл Секстон спорят о лечении и поддерживают пациентов.

Четвёртый сезон заметно смещает акцент на последствия личных решений. Медицинские истории тесно переплетаются с отношениями: врачам приходится работать рядом с бывшими союзниками, справляться со страхом после травм и выбирать между протоколом и тем, что кажется правильным для пациента. В отделении скорой помощи больше морально тяжёлых случаев, а хирургическая линия получает напряжение из-за чувств Коннора и Эйвы. Сериал сохраняет быстрый ритм, но звучит взрослее и мрачнее, не лишая больницу надежды.